第3回 ヨーロッパ 先天無虹彩およびWAGR症候群カンファレンス」 からの洞察

・このページの内容は、Kelly Troutさん(BSN, RN, IWSA Health Consultant)が下記の研究会で得た最新の知見をまとめた記事です。International WAGR Syndrome Association(IWSA)の許可を得て翻訳転載しています。
・疑問等は、訳者までご連絡ください:m-chogk9.so-net.ne.jp(送信の際◎を@に変更を)
Translated by Madoka Hasegawa, March 2017

「第3回 ヨーロッパ 先天無虹彩およびWAGR症候群カンファレンス」からの洞察
Insights from the 3rd Pan-European Conference on congenital
Aniridia and WAGR Syndrome
Duisburg, Germany
26-29 August, 2016
Kelly Trout, BSN, RN
Health Consultant
International WAGR Syndrome Association
 
http://www.wagr.org


「第3回ヨーロッパ先天無虹彩およびWAGR症候群カンファレンス」で発表された、最新の医療研究や臨床的なコンセンサスを記録しておくために、この記事を書きました。これが患者さん、親御さん、実地臨床医の助けになればいいと願っています。しかし、医療的な勧告を提供しようというものではありません。

テーマ:
・眼表面疾患(Ocular Surface Disease, OSD)と無虹彩関連角膜症(Aniridia-Associated Keratopathy(AAK))
・無虹彩の遺伝学
・人工虹彩
・緑内障
・白内障
・無虹彩症(Aniridia Syndrome)
・早期視機能訓練(Early Vision Development) / 弱視治療(Low Vision Care)
BDNF遺伝子の役割
・無虹彩における睡眠障害
WAGR症候群における無虹彩
WAGR症候群:臨床ガイドラインとウィルムス腫瘍

眼表面疾患(Ocular Surface Disease, OSD)
無虹彩関連角膜症(Aniridia-Associated Keratopathy(AAK))

○眼表面疾患(OSD)/無虹彩関連角膜症(AAK)は、無虹彩患者の90%以上で、ある時期に発生します
 ・人生の最初の10年で始まることが多い
 ・眼球の手術や緑内障治療の後に悪化することが多い
 ・Limbal cell(幹細胞)の欠乏によって生じる
 ・先天無虹彩の患者では、角膜を保護するために最大のケアをするべき
  :眼の手術は、可能な限り手術回数は少なく、小範囲のものに
  :眼瞼下垂の手術は最小限に(ドライアイを減らすため)
  :眼の感染症(ピンクアイ(充血))には速やかに気づき、やさしい抗生剤で治療を
  :防腐剤フリーで、リン酸塩が入っていない潤滑剤や点眼薬を使う
  :治療で必要でない限り(強膜レンズなど)コンタクトレンズは避ける
  :VEGFアンタゴニスト点眼薬は避ける(ベバシズマブ、ラニビズマブ、pegaptamib)

○ドライアイは、無虹彩患者でのOSDの初期症状かもしれません
 ・無虹彩関連角膜症(AAK)に進行するリスクファクターです
 ・無虹彩患者のOSDをみつけ、程度をみていくのに、角膜の水分量を測定するのは重要な方法です

○手術以外の治療法
 ・治療のゴールは、角膜形成(角膜移植)の必要を避ける―または少なくとも、先延ばしにする-ことです
 ・人工涙液
   :ヒアルロン酸を含むべき
   :半フッ化アルカン(Novatears)
   :夜間はデクスパンテノール軟膏を使う
 ・涙点閉鎖(涙点プラグ)や瞼のマッサージを考慮する
 ・少量で、防腐剤フリーで、リン酸塩も入っていないステロイド点眼薬(Dexapos COMOD)や、少量のシクロスポリンA
 ・自家血清点眼薬
 ・羊膜パッチ/羊膜抽出液点眼
 ・強膜コンタクトレンズ

○手術療法
 ・視力が著しく低下した時にだけ
 ・幹細胞移植
 ・角膜移植(Limbal細胞移植も必ず同時に)
 ・Boston Keratoprothesis(“K-Pro”)は、角膜移植にとって代わる方法
  :「人工角膜」
  :免疫抑制剤の使用に患者さんが耐えられない場合に考慮されるでしょう
  :Stage4 AAK(光覚弁レベル)で適応が考慮される
  :無虹彩線維症のリスクが増す
  :生涯、コンタクトレンズと抗生剤の点眼が必要になる 
   
K-Proの前後に緑内障が生じたら、およそ80%の患者さんはコントロールできる
    
-ドレナージチューブが入っている場合は、入れなおす必要があるかもしれない
    
-ドレナージチューブがまだ入っていない場合は、K-Proの後入れる必要がある
   
K-Proはリスクがありますが、他の方法では失明するような場合には、適している
   
:実験的な/実用が近いこと:内部に眼圧センサーを装備したK-Pro

無虹彩の遺伝学

 
○これまで、952種類のPAX6(無虹彩)遺伝子の変異が登録されています
 
○この90%では、タンパクの中途切断(短縮タンパク)を伴っています
 
○遺伝子型と表現型の相関についての研究では、次のことが示され始めています
 
・ミスセンス変異は、中等度の表現型と関連がある
 
 ・未熟終止コドンは、より重度の表現型と関連がある
 
 ・WAGR症候群(片方のPAX6遺伝子の欠失)も、より重度な眼の表現型と関連があるでしょう

人工虹彩

○複数の演者が、高い合併症発生率を引き合いに出して、注意喚起をしています。合併症には緑内障(52%)や角膜症の悪化(47%)があります。
○あるスタディで、両親や医師が人工虹彩の移植を考慮する理由と(まぶしさの軽減、見かけをよくする)、無虹彩の患者さんがこれらのことをどう思っているのかということを比較しています
 ・このスタディでは、患者さんが大事だと思っていることが、両親/医師がそう思っていることと同じではないということが明らかになった:
  :患者さんは、そう思い込まれているほどまぶしさ/羞明が大変だとは思っていないと報告している
  :49人の患者さんのうち、羞明を感じている患者さんの割合は、
     ない:7
     それなりに(moderate):36
     とても感じる(significant):2
     ひどく感じる(sever):4
  :患者さんが強く感じているのは、美容上見かけがよくなるからといって、視機能が悪くなるリスクは正当化されないということ
○人工虹彩移植はまだ実験的なものであり、賛否ある施術です

緑内障

○無虹彩患者さんの75%までもが発症します
○年齢を問わず発症しますが(生後直後も含む)、子どもの頃(初発年齢の平均は8.5歳)または青年期の初期に発症することが最も一般的です。発症リスクは年齢と共に上がります。
○眼圧をはかる最もよい方法は=圧平眼圧計(applanation tonometry
○角膜の厚みにより、眼圧測定値は影響をうけます
 ・無虹彩患者さんでは角膜が厚いのが一般的です
○緑内障のモニタリングは、おおよそ6か月毎にするのが良いでしょう
 ・緑内障が進行するならば、より頻回にモニタリングします
 ・初めは緑内障がなくても、緑内障は進行していく可能性があります
○視機能の予後が良くないのは・・・
 ・家族性の無虹彩症
 ・手術の回数が多い場合
○治療
 ・薬物治療
  :点眼薬
 ・手術療法
  :線維柱帯切開術(Trabeculotomy
  :線維柱帯切除術(Trabeculectomy
  
:ドレナージインプラント(Ahmed またはBaerveldt
    
-降圧効果は予測が困難/不安定
    -合併症のリスクが高い(出血、瘢痕化、脈絡膜剥離)
  :毛様体破壊術は避けるべきです
  :先天無虹彩における緑内障治療にはレーザー治療は効果的ではなく、重篤な炎症反応、水晶体亜脱臼、早発の白内障の加速と関連します

○中には、薬物治療や外科的治療が奏功しない患者さんもいます
○緑内障の外科的治療の最近の進歩は…
 ・最小侵襲緑内障手術(Minimally Invasive Glaucoma Surgery(MIGS)
  :早期の治療介入が望ましい
  :MIGSは従来の手術より効果的なわけではないが、より安全である
  :無虹彩患者で行われた初期の報告(症例報告)は、有効な結果が出ている

白内障

○発症率:20歳までに5085%
○白内障への外科的介入は、視機能に著しい影響を及ぼすようになるまで待つように
 ・白内障への外科的介入には以下のようなリスクをもっています:緑内障、前部繊維症候群、眼表面疾患、網膜剥離
○眼内レンズ挿入が推奨されます、一般的に耐容性は良好です

無虹彩症候群
「無虹彩症候群」という言葉の出現は、無虹彩患者さんの多くは、PAX6の変異/無虹彩の合併症として、全身に多岐にわたる併発症を持つのだという認識が、研究者や臨床医の中で増してきていることを表しています。

○無虹彩症候群は以下のようなものを含みます:
 ・嗅覚障害(においの感覚が低下している、またはにおいを感じない)
 ・聴覚情報処理障害(Auditory processing deficits)
 
・感覚統合障害(Sensory processing deficits
 
・歯科的な異常
 
・睡眠障害
 ・睡眠/覚醒の問題
 ・自閉症スペクトラム障害
 ・認知/学習障害
 ・糖尿病
 ・肥満
 ・多嚢胞性卵巣症候群
 ・皮膚炎
 ・膵臓の構造的/機能的異常:内分泌学的異常や慢性膵炎を含みます
○家族性または孤立性無虹彩患者さん83人の統計では:
 ・歯科的な異常 29人(35%) ・発達遅滞14人(17%) ・筋骨格系の異常11人(13%
 ・喘息10人(12%) ・うつ病10人(12%) ・不妊症9人(11%) ・胆嚢疾患7(8%)
 ・高血圧6(7%) ・糖尿病6(7%) ・嗅覚鈍麻4(5%) ・膵炎1(1%) 

 視覚の早期発達/弱視治療

○生まれて1年目の視機能
 ・無虹彩では黄斑低形成がよくみられます
 ・網膜と黄斑の両方とも、生まれた後も発達を続けます
  :その結果、先天無虹彩の乳児は生まれてから6か月までは、とても視機能が悪く見えるようです。見た目にもわかりやすく視力が劇的に向上するのは、生後9-12か月くらいです。
  :このため、先天無虹彩の乳児や幼い子供たちは、視機能の発達を刺激するための早期からの介入が特に効果的です。
○生涯にわたり視機能に困難を与えるものは:
 ・羞明/まぶしさ
 ・視力の低下
 ・進行性の視覚障害(眼の合併症のリスクは増加し、視力は低下する)は、年齢が上がるにつれてよく見られます
○解決策:
 ・まぶしさ:外ではサングラスをする
  :室内では冷光源(LEDなど)を使う
 ・弱視補助具:拡大鏡、望遠眼鏡、電子書籍端末
 ・定位と移動(orientation and mobility(OM)):携帯用望遠鏡、白杖訓練
 ・早期療育訓練
 ・特別支援教育
 ・職業訓練と職場環境の調整

BDNF遺伝子の役割

BDNFハプロ不全(BDNF遺伝子の片方のコピーがない)の患者さんには以下のことが現れる可能性があります:
 ・過食(過剰な食欲)
 ・小児期発症の肥満
 ・知的障害
 ・痛覚障害(痛みへの反応が低下する)
BDNFシグナルを増加させる治療(可能性としては薬物治療)は、希少疾患患者でも一般の人々においても、肥満治療や神経発達性疾患の治療に役立つでしょう。研究が進められています。

無虹彩での睡眠障害

PAX6(無虹彩)遺伝子は、松果体(メラトニンホルモンをつくる内分泌臓器です)の発達に重要な役割をもっています。無虹彩患者さんには以下のことがあります:
 ・松果体の大きさが小さい
 ・メラトニン分泌が少ない
 ・子供に睡眠の問題があると述べる親がとても多い
○メラトニン補充療法(サプリメント)は、子どもにも大人にも有効でしょう

WAGR症候群における無虹彩

WAGR症候群の患者20(2-39)の観察によると:
 ・5人の患者さんには知的障害がなかった(そのうち4人はごく幼少だけれど)
PAX6の変異をもつ患者さんと比較して、WAGR症候群の患者さんはより重篤な表現型があるでしょう(例えば、眼合併症リスクはより高く、より若い年齢で生じます)
 :より若い年齢で眼の外科的介入が必要になります
 :検査に協力できないことが多いので、眼の検査を麻酔下で行うことが、より頻回に、より高い年齢になるまで必要になります
 :高い確率で生じること、より重篤であることには、以下のことがあります
  -角膜の合併症
  -緑内障
  -屈折障害
    病的近視(高度近視)の患者さんは3人いて、片眼または両目に網膜剥離を生じている

WAGR症候群:臨床ガイドとウィルムス腫瘍

WAGR症候群では、W-A-G-R以外の疾患も多く発症します
 ・古典的な徴候がないからと言って、診断から除外されるわけではありません。高精度な遺伝子検査をする必要があります
 ・女性の生殖器奇形の発症頻度は、男性と同じですが、内性器の異常(卵巣、膣、子宮)であり、診断されない場合もあります。
  :卵巣に異常があるときは、性腺芽細胞腫/未分化胚細胞腫のリスクが上昇します(染色体XXタイプであっても)
○聴覚障害:聴覚情報処理障害(Auditory Processing Deficits(ASD))90%以上にみられます
 ・早く気づいて、状態に応じた介入が必要です
○痛覚障害が50%にみられます
 ・両親や医師は、けがや病気の痛み以外の症状に基づいて診断をする必要があるでしょう
○自閉症スペクトラム障害が誤って診断される可能性があります
 ・行動の問題は実際には、聴覚情報処理障害、視覚/認知障害、不安and/or 注意欠陥障害/ADHDが組み合わさった症状である可能性があります
・自閉症と診断されることは、より広範囲な教育サービスを受けるのに役立つこともあります
 :でも、実際の障害に標準をあてた治療が、より効果的です
○晩期腎不全は、60%の患者さんに12歳以降で発症します
 ・病理学的には、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)です
 ・ウィルムス腫瘍の既往のないWAGR症候群患者さんにも起こります
 ・早期発見と、ACE-I内服による積極的な治療により、末期腎不全(透析/腎移植)への進行を抑制します
○プロポフォール(全身麻酔でごく一般的に用いられる薬剤)は高中性脂肪血症のWAGR症候群患者さんでは注意深く使用すべきです。
 ・急性膵炎と関連があります
○ウィルムス腫瘍は、WAGR症候群の10代や成人の患者さんでも発症します
 ・生涯にわたって何らかの方法による観察が必要です
 ・どのような画像診断がよいか、適切な頻度など、はっきりとしたガイドラインはまだありません
○アドリアマイシンを用いたウィルムス腫瘍治療では、晩期のうっ血性心不全との関連があります
 ・生涯にわたって心評価が必要です
WAGR症候群は極めて希少な疾患です:もっと多くのデータが必要です
 ・患者さんや医師/研究者は、http://www.wagr.org で患者登録にアクセスできます

無虹彩とWAGR症候群について、もっとよく理解するためにはどうしたらいいでしょうか?
○研究者同士、または研究者と患者と患者支援団体たちが、もっと協力し合うといいでしょう
○「データベース」を作ることが極めて重要です
 International WAGR Syndrome Associationの患者登録に参加しましょう!
 (訳者注:JWSAウエブ内にも患者登録のページがあります→こちら)

演者

Josephine Behagel, MD
Centre for Cell Therapy and Regenerative Medicine UZA
Antwerp, Belgium

Hanno Bolz, MD
Deputy Medical Director
Center for Human Genetics
Bioscientia
Ingelheim, Germany

 Dominique Bremond-Gignac, MD, PhD
Ophthalmology Department
University Hospital Necker-Enfants maladies
Paris, France

 Vadim Bondar, MD
Department of Ophthalmology
Fantasy Detskaya Klinika
Moscow, Russia 

Che J. Connon, MD
Professor of Tissue Engineering
Institute of Genetic Medicine
Newcastle University
International Centre for Life
Newcastle upon Tyne, United Kingdom 

Claus Cursiefen, MD
Department of Ophthalmology
University Hospital of Cologne
Cologne, Germany 

Ulla Eden, MD, PhD
Department of Ophthalmology
Institute for Clinical and Experimental Medicine
Faculty of Health Sciences
Linkoping University
Linkoping, Sweden 

Gerd Geerling, MD
University Eye Hospital
Dusseldorf, Germany 

Irene Gottlob, MD
Department of Neuroscience, Psychology and Behavior
The University of Leicester Ulverscroft Eye Unit
United Kingdom 

Norbert Graf, MD
Clinic for Pediatric Oncology
Saarland University
Homburg, Germany

Cheryl Y. Gregory-Evans, PhD
Department Ophthalmology and Visual Sciences
The University of British Columbia Eye Care Centre
Vancouver, Canada 

Joan Han, MD
Associate Professor of Pediatrics, Associate Professor Physiology

Le Bonheur Research Center
Memphis, Tennessee, USA

Barbara Kellner-Kesmann, MD
German Aniridia Center, Department of Ophthalmology
Saarland University Medical Center UKS
Homburg/Saar Germany 

Neil Lagali, MD
Docent and Associate Professor, Experimental Ophthalmology
Department of Opthalmology, Institute for Clinical and Experimental Medicine
Linkoping, Sweden 

Lorenz Latta, MD
Department of Ophthalmology

Saarland University Medical Center UKS
Homburg/Saar, Germany 

James D. Lauderdale, PhD
Assistant Professor, Department of Cellular Biology
College of Arts and Sciences, University of Georgia
Athens, Georgia, USA 

Hyun Taek Lim, MD, PhD
Department of Ophthalmology, Asian Medical Center
University of Ulsan College of Medicine
Seoul, South Korea   

Peter A. Netland, MD, PhD
University of Virginia Department of Ophthalmology
Charlottesville, Virginia, USA 

Nhung Nguyen
Professor of Ophthalmology

Low Vision Rehabilitation Clinic
Center for Ophthalmology
University of Tuebingen
Tuebingen, Germany

Jens Martin Rohrbach, MD
Department fur Augenheilkunde/Center for Ophthalmology
University of Tuebingen
Tuebingen, Germany 

Ursula Schlotzer-Schrehardt, MD
Department of Ophthalmology, Friedrich-Alexander University Elangen-Nuremburg

Erlangen, Germany 

Berthold Seitz, MD
German Aniridia Center

Department of Ophthalmology
Saarland University Medical Center UKS
Homburg/Saar, Germany

Erland Sommer-Landsend, MD
Pediatric Ophthalmology and Strabismus
University of Oslo
Oslo, Norway 

Kelly Trout, BSN, RN
Health Consultant

International WAGR Syndrome Association
San Antonio, Texas, USA 

Tor Paaske Utheim, MD, PhD
Department of Oral Biology, Faculty of Dentistry
University of Oslo
Oslo, Norway 

Oygunn Ass Utheim, MD
Department of Ophthalmology
Oslo University Hospital
Oslo, Norway 

Veronica van Heyningen, CBE, FRS
Honorary Professor and Visiting Scientist

Institute of Ophthalmology
University College London
MRC Human Genetics Unit
Institute of Genetics and Molecular Medicine
Edinburgh, United Kingdom
 

Tatyana A. Vasilyeva, MD
Federal State Budgetary Institution
Research Center for Medical Genetics
Moscow, Russia 

Arne Viestenz, MD
Ophthalmology Clinic
University of Saarland
Homburg, Germany 

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